近日，惠州市第三人民醫(yī)院腫瘤放療科潘振宇教授成功完成惠州市首例，經(jīng)腰椎穿刺術(shù)培美曲塞鞘內(nèi)注射化療治療實(shí)體腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移的病例。患者李女士今年61歲，于2021年7月出現(xiàn)頭痛、嘔吐等癥狀，被診斷為肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移，接受奧西替尼等小分子TKI靶向藥物治療后，病情得到控制。然而2023年底，李女士開始出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)癥狀。評估符合“培美曲塞鞘內(nèi)化療治療小分子TKI藥物耐藥的肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移2期臨床研究”項(xiàng)目的入組標(biāo)準(zhǔn)。春節(jié)后，患者從四川老家赴我院治療。醫(yī)療團(tuán)隊(duì)給予完善相關(guān)檢查并制定診療方案，于2月23日為其施行腰椎穿刺鞘內(nèi)化療術(shù)，注射藥物為培美曲塞二鈉（力比泰，美國禮來公司生產(chǎn)，原裝進(jìn)口）。治療過程順利，術(shù)后患者無不適。目前，患者已經(jīng)接受2次鞘內(nèi)化療（23日，27日），復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)正常，狀態(tài)良好。腦膜轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞侵入蛛網(wǎng)膜下腔，在腦脊液中播散，造成整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性受侵，是一種特殊的腫瘤中樞轉(zhuǎn)移模式。約5~10%的腫瘤患者會發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移。本病臨床表現(xiàn)多樣，以頭暈、頭疼最為常見。但缺少特異性，早期診斷困難。病情進(jìn)展迅速，可以出現(xiàn)嘔吐、癲癇發(fā)作、精神異常等全部神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。如果未得到及時診斷，部分患者數(shù)周即可發(fā)展至病危，是威脅腫瘤患者生命的致死性并發(fā)癥。鞘內(nèi)化療的特點(diǎn)與優(yōu)勢
由于血-腦脊液屏障的作用，經(jīng)靜脈全身系統(tǒng)化療時，化療藥物難以足量進(jìn)入腦脊液中。因此，將抗腫瘤藥物直接注入腦脊液中（鞘內(nèi)化療）是該病主要治療方法。特別是對于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、以及小分子TKI藥物耐藥的肺癌患者，鞘內(nèi)化療是最為有效的治療方法。鞘內(nèi)化療藥物不需要通過血-腦脊液屏障；不需要經(jīng)過血液循環(huán)及肝臟代謝，作用直接；小劑量給藥即可實(shí)現(xiàn)較高的腦脊液藥物濃度，消滅腦脊液中的腫瘤細(xì)胞，屬于區(qū)域性化療模式。可用于鞘內(nèi)化療的藥物極為有限。經(jīng)典鞘內(nèi)化療藥物有氨甲蝶呤、阿糖胞苷、塞替哌等。培美曲塞為多靶點(diǎn)抗葉酸類抗腫瘤藥物，與經(jīng)典的鞘內(nèi)化療藥物氨甲喋呤（單靶點(diǎn)抗葉酸類抗腫瘤）類似，均為細(xì)胞周期特異性藥物。2011年，韓國學(xué)者發(fā)表了培美曲塞鞘內(nèi)給藥的大鼠動物模型研究。經(jīng)過建立動物模型及藥代動力學(xué)研究，推薦人體給藥的方案為每周2次給藥，起始劑量為單次5~10mg。這是培美曲塞鞘內(nèi)化療人體給藥研究的基礎(chǔ)。培美曲塞鞘內(nèi)化療的
給藥劑量設(shè)定
基于上述研究，潘振宇教授團(tuán)隊(duì)于2017年2月，設(shè)計(jì)并開展了國際首個培美曲塞鞘內(nèi)化療的1期臨床研究，由單次10mg給藥起步，應(yīng)用經(jīng)典劑量爬升方案。研究發(fā)現(xiàn)，單次15mg給藥僅1次，即可造成致命性血液學(xué)毒性發(fā)生。隨后，2021年，潘振宇教授團(tuán)隊(duì)再次開展維生素補(bǔ)充下的培美曲塞鞘內(nèi)化療的劑量爬升研究。研究發(fā)現(xiàn)，盡管在接受維生素補(bǔ)充的情況下，單次20mg培美曲塞鞘內(nèi)化療僅1次，即可造成致命性中樞毒性（化學(xué)性腦膜炎）反應(yīng)的發(fā)生。因此，培美曲塞鞘內(nèi)化療的最大耐受劑量為單次15mg給藥。該研究被歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會評選為亮點(diǎn)研究，于2023年9月在荷蘭鹿特丹召開的第18屆歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)術(shù)年會進(jìn)行發(fā)言報(bào)告。隨后被北美神經(jīng)腫瘤學(xué)會評選為發(fā)言報(bào)告并壁報(bào)交流（2023年11月，加拿大溫哥華）。歐洲神經(jīng)腫瘤年會（EANO）發(fā)言報(bào)告邀請信北美神經(jīng)腫瘤年會（SNO）發(fā)言報(bào)告及壁報(bào)交流邀請信氨甲蝶呤、阿糖胞苷、塞替哌等經(jīng)典鞘內(nèi)化療藥物的應(yīng)用歷史已數(shù)十年。給藥方案為初始誘導(dǎo)治療，每周2次給藥，連續(xù)4周；隨后為鞏固治療階，每周1次給藥，連續(xù)4周。進(jìn)一步對治療有效的患者給予維持治療，每月1次給藥。培美曲塞與氨甲蝶呤、阿糖胞苷一樣，均為細(xì)胞周期特異性藥物，其特點(diǎn)為僅作用于細(xì)胞周期中某些敏感時相。由于細(xì)胞周期時相與細(xì)胞分裂所處階段相關(guān)，隨時間變化。因此，細(xì)胞周期特異性藥物的給藥方案設(shè)定，取決于藥物的半衰期。只有通過維持足夠的藥物作用時間，才能夠發(fā)揮有效的抗腫瘤效應(yīng)。例如，全身系統(tǒng)給藥時，藥物經(jīng)靜脈注入后，在體內(nèi)的半衰期為3~5天。一般情況下，藥物經(jīng)歷5個半衰期時間（15~25天），會被基本清除。因此，為取得有效的抗腫瘤效果，培美曲塞等大部分藥物的系統(tǒng)化療給藥方案為每21天1周期，即每21天給藥1次。由于腦脊液更新循環(huán)速度遠(yuǎn)快于血液，氨甲蝶呤、阿糖胞苷、培美曲塞等鞘內(nèi)化療藥物，在腦脊液中的藥物半衰期僅數(shù)小時（最長為氨甲喋呤，不足8小時）。因此，鞘內(nèi)化療藥物在1~2天內(nèi)將從腦脊液中基本清除。即使在病理狀態(tài)下（腦脊液流通阻塞），鞘內(nèi)化療藥物在腦脊液中也難以持續(xù)1周。因此，鞘內(nèi)化療在初始（誘導(dǎo)治療）階段，需要每周2次給藥（即每3~4天給藥1次），才能夠達(dá)到持續(xù)有效的抗腫瘤作用。2~4周后，進(jìn)入鞏固治療階段，每周1次給藥。隨后，對于治療有效的患者，進(jìn)入維持治療，每月1次給藥。總的來說，包括全身系統(tǒng)化療在內(nèi)，化療抗腫瘤治療的意義在于：初始（誘導(dǎo)治療）階段，在人體可承受的范圍內(nèi)（不發(fā)生嚴(yán)重致命或致殘性毒性反應(yīng)的前提下），最大限度殺傷抑制腫瘤細(xì)胞。隨后進(jìn)入鞏固治療，進(jìn)一步控制腫瘤。經(jīng)過上述治療，對于有效的患者，可采用維持治療，壓制腫瘤細(xì)胞增值，延緩復(fù)發(fā)。培美曲塞鞘內(nèi)化療的治療誤區(qū)
及注意事項(xiàng)
1.這是完全錯誤的認(rèn)識誤區(qū)?；熕幬餅榧?xì)胞毒藥物，需要在人體能夠耐受的情況下，殺傷腫瘤細(xì)胞的治療藥物。應(yīng)該清醒的認(rèn)識到，單次給藥劑量一旦超過人體耐受，將發(fā)生致命性毒性反應(yīng)。2.培美曲塞并不具有劑量梯度效應(yīng)，即并非劑量越高，療效越好。達(dá)到有效劑量后，繼續(xù)增加劑量并不增加療效。培美曲塞屬于細(xì)胞周期特異性藥物，維持藥物在腦脊液中的作用時間，才可以發(fā)揮更加有效的抗腫瘤效應(yīng)。3.單次給藥劑量不論多大，5個半衰期后，藥物都將被基本清除。這是藥代動力學(xué)基本原理，適用于所有藥物。通俗來說，一天的飯不是一頓吃的。也不能通過提高單次給藥劑量，降低給藥次數(shù)，拉長給藥時間。4.臨床研究已經(jīng)證實(shí)，單次鞘內(nèi)化療20mg即可發(fā)生嚴(yán)重致死性的血液學(xué)毒性及化學(xué)性腦膜炎。因此，培美曲塞鞘內(nèi)化療的單次劑量不可高于15mg，建議在10~15mg。二、長間隔周期給藥、出現(xiàn)頭疼等癥狀時給藥等錯誤的給藥方案。由于腦脊液中的鞘內(nèi)化療藥物在數(shù)天內(nèi)即被基本清除。即使開始的1，2次鞘內(nèi)化療治療有效，但隨著腦脊液中的藥物被清除，失去抗腫瘤作用。腫瘤細(xì)胞在沒有得到有效的控制的情況下，將出現(xiàn)再群體化加速，甚至可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生分子水平的修飾，以產(chǎn)生耐受化學(xué)藥物的耐藥細(xì)胞。因此，拉長給藥周期（每2~3周給藥1次），甚至所謂的根據(jù)“體感”給藥，會造成疾病短期（1~3個月內(nèi)）復(fù)發(fā)，甚至耐藥等后果。腫瘤內(nèi)科治療的基本原則是“效不更方，無效必改”。對于治療有效的方案，不應(yīng)輕易改變。頻繁無依據(jù)換藥，只會造成腫瘤復(fù)發(fā)，甚至誘導(dǎo)耐藥。四、鞘內(nèi)化療給藥操作需要一定的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)積累，需要謹(jǐn)慎操作。鞘內(nèi)化療為將細(xì)胞毒性化療藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液中。操作不當(dāng)，將引起低顱壓反應(yīng)，穿刺失敗，脊神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。一旦藥物滲入硬膜外，將造成下肢麻木、疼痛，尿便障礙，甚至引起肌肉萎縮等化學(xué)性神經(jīng)根損傷等嚴(yán)重后果。需要具有專業(yè)的培訓(xùn)，掌握操作技能及注意事項(xiàng)。 鞘內(nèi)化療是中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域性化療，副反應(yīng)復(fù)雜，且需要專業(yè)化分析處置。培美曲塞鞘內(nèi)化療風(fēng)險較大，可以造成致命的血液學(xué)毒性、化學(xué)性腦膜炎，以及癲癇發(fā)作、化學(xué)性神經(jīng)根炎、化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎、嚴(yán)重的轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生。這些并發(fā)癥病情復(fù)雜，需要有效的應(yīng)急處置預(yù)案，嚴(yán)密觀察病情變化，及時處置。研究已證實(shí)，培美曲塞適用于鞘內(nèi)化療，對包括肺癌、小細(xì)胞癌、乳腺癌、胃癌、泌尿系腫瘤等多個系統(tǒng)原發(fā)腫瘤所致的腦膜轉(zhuǎn)移，均有效。但是，其與分子靶向藥物、免疫治療藥物、抗體偶聯(lián)藥等相結(jié)合的給藥方案優(yōu)化，能否進(jìn)一步改善腦膜轉(zhuǎn)移療效，均需要進(jìn)一步的臨床研究觀察。招募對象：實(shí)體腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移患者受試者補(bǔ)償獲益：鞘內(nèi)化療藥物免費(fèi)。鞘內(nèi)化療藥物為原裝進(jìn)口培美曲塞二鈉，商品名：力比泰（美國禮來公司，產(chǎn)地：希臘）。此外，患者將接受科學(xué)規(guī)范的專業(yè)化治療，以及嚴(yán)密隨訪。聯(lián)系人：劉醫(yī)生18844132656，黃醫(yī)生（廣東話） 15622713240（注：請于工作日及工作時間撥打）門診預(yù)約：潘振宇教授將不定期在特需門診出診，市民可關(guān)注“惠州市第三人民醫(yī)院”公眾號進(jìn)行微信預(yù)約。（點(diǎn)擊菜單欄：就醫(yī)服務(wù)→在線掛號→總院區(qū)→特需門診→腫瘤科（放射治療）→選擇日期→選擇醫(yī)生）
往期回顧：
【患者招募】惠州市第三人民醫(yī)院腫瘤放療科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目招募腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移患者
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院放療科潘振宇教授技術(shù)成果被國際權(quán)威腫瘤學(xué)指南采納
惠州市第三人民醫(yī)院腫瘤放療科潘振宇教授受邀在國際權(quán)威神經(jīng)腫瘤學(xué)術(shù)年會作報(bào)告發(fā)言
【喜訊】惠州三院放療科潘振宇教授團(tuán)隊(duì)臨床研究成果獲評2022年度《中華腫瘤雜志》優(yōu)秀論文！
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院（惠州市第三人民醫(yī)院）放療科潘振宇教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威腫瘤學(xué)期刊發(fā)表腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移治療創(chuàng)新性研究成果